Ланшаков Д. А.
Сухарева Е. В.
Булыгина В. В.
Калинина Т. С.
Золотарева С. Ю.
Денисов Е. В.

Активность нейронов префронтальной коры играет решающую роль в механизмах устойчивости к депрессивно-подобному поведению. Однако на функционирование адаптивных систем мозга во взрослом возрасте влияют непосредственно предшествующий онтогенез и стрессорные воздействия в его критические периоды. Одним из генов изменение экспрессии которого бы могла связать программирующий эффект стрессорных воздействий в ранний постнатальный период является мозговой нейротрофический фактор Bdnf. Bdnf синтезируется в виде проформы и претерпевает сложный процессинг клеточными протеазами в зрелую форму.  Каждая из форм оказывает своё действие через  свой тип рецепторов.  Для того чтобы узнать какое  влияние оказывает каждая из форм Bdnf в неонатальной префронтальной коре, при помощи TETON лентивирусных векторов специфически экспрессирующихся в нейронах,  в неонатальной медиальной префронтальной коре (mPFC)  крысят была запущена экспрессия с третьего по восьмой день жизни  про- (LVproBDNF), зрелой (LVBDNF), а также мутантной (LVproBDNF_mut) – не способной процессингу формы Bdnf. Удивительно, но временное повышение экспрессии всех форм приводило в той или иной мере к повышению тревожности и депрессивно-подобного поведения в ювенильном возрасте. Однако,  наиболее достоверные изменения поведения оказывала экспрессия зрелой формы. Чтобы узнать основные гены мишени, изменения экспрессии которых могут приводить к таким сдвигам поведения, был проанализирован транскриптом префронтальной коры на восьмой день жизни, после шестидневной индукции экспрессии. Временное увеличение экспрессии различных форм Bdnf приводило к отчетливо различным изменениям транскриптома  mPFC.  Экспрессия зрелой формы приводила к изменениям в поведении главным образом  за счет увеличения экспрессии Gtf2ird2 – гена связанного с синдромом Вильямса, а также с высшими исполнительными функциями у человека. Также в случае LVBDNF наблюдались признаки активации M2 микроглии и повышения экспрессии Mrc1. Основными мишенями связанными с неврологическими расстройствами  proBDNF являлись Ank3 и Syt3. Экспрессия про- и зрелой формы оказывала антагонистические эффекты на экспрессию генов, связанных с первичной ресничкой нейронов. Проформа приводила к увеличению генов, промоутирующих  цилиогенез Wrap73. Зрелая форма, наоборот увеличивала экспрессию  негативного регулятора цилиогенеза Ccp110.  Основными мишенями мутантной формы были Grid2ip, Mtmr6, Spg11. Мутации в  Spg11 вызывают  наследственную судорожную параплегию.

 

0