Бахтюков А. А.
Деркач К.В.
Сорокоумов В.Н.
Шпаков А.О.

Основным регулятором стероидогенеза является лютеинизирующий гормон (ЛГ), который связывается с эктодоменом рецептора ЛГ (ЛГР) и активирует его. Однако хроническое введение ЛГ и его гомолога, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), снижает чувствительность клеток Лейдига к гонадотропинам, вследствие чего актуальной задачей является разработка альтернативных активаторов ЛГР. Наибольший интерес представляют соединения на основе структуры тиено-[2,3-d]пиримидина, которые связываются с аллостерическим сайтом, расположенным в трансмембранном канале ЛГР. Целью работы было изучить влияние впервые разработанных нами тиено-[2,3-d]пиримидинов TP01, TP03, TP04 и TP21 на базальную активность аденилатциклазы (АЦ) в тестикулярных мембранах крыс, на уровень тестостерона (Т) в крови, экспрессию генов стероидогенеза и содержание Т в семенниках самцов крыс при однократном и трехдневном введении тиено-[2,3-d]пиримидинов. В экспериментах in vitro ХГЧ повышал базальную активность АЦ в тестикулярных мембранах более эффективно, чем тиено-[2,3-d]пиримидины, в экспериментах in vivo при однократном введении ХГЧ (20–50 МЕ/крысу) превосходил наиболее активные соединения TP03 и TP04 (15–50 мг/кг) по стероидогенному эффекту. При трехдневном введении эффект ХГЧ ослаблялся и был ниже стероидогенных эффектов TP03 и TP04. После трехдневного введения ХГЧ в семенниках повышалась экспрессия генов Star и Cyp11a1, кодирующих транспортный StAR-белок и цитохром Р450scc, ответственный за синтез прегненолона, но подавлялась экспрессия генов Lhr и Cyp17a1, кодирующих ЛГР и цитохром Р450-17α, ответственный за синтез андростендиона. Тиено-[2,3-d]пиримидины умеренно стимулировали экспрессию Star и не влияли на экспрессию Lhr, что свидетельствует о мягкой стимуляции тестикулярного стероидогенеза и отсутствии ингибирующего влияния на экспрессию ЛГР, что позволяет сохранить чувствительность семенников к гонадотропинам. Эти данные указывают на перспективность тиено-[2,3-d]пиримидинов для контролируемой стимуляции стероидогенеза. 

0