Сибаров Д. А.
Бойков С.И.
Карелина Т.В.
Ильина М.А.
Антонов С.М.

Гомоцистеин (ГЦ) – аминокислота содержащая тиоловую группу, образуется как промежуточный продукт метаболизма метионина. При гипергомоцистеинемии повышение концентрации ГЦ в плазме крови и спинномозговой жидкости осложняет течение многих нейродегенеративных заболеваний. Нейротоксический эффект избыточных концентраций внеклеточного ГЦ в ЦНС связывают с его эффектами агониста NMDA рецепторов прежде всего GluN1/2A субъединичного состава. На рекомбинантных NMDA рецепторах содержащих GluN1 субъединицу в комбинации с GluN2A, GluN2B или GluN2С субъединицами для ГЦ показана двухфазная концентрационная зависимость величины ионных токов через канал рецептора. В случае GluN1/2A рецепторов EC50 активации ГЦ была около 10 мкМ с выходом на плато в диапазоне 50-100 мкМ, однако повышение концентрации ГЦ сверх 200 мкМ вызывало дополнительное увеличение токов рецепторов. Мы предположили что ГЦ в высоких концентрациях может потенцировать токи NMDA рецепторов как восстанавливающий агент действующий на редокс сайты GluN1 субъединицы. Модификация редокс сайтов GluN1/2A, GluN1/2B и GluN1/2С рецепторов дитиотриэтолом потенциировала их ответ на NMDA. В случае ГЦ эффекты дитиотриэтола зависели от субъединичного состава рецепторов. В контроле 100 мкМ ГЦ активирует как GluN1/2A, так и GluN1/2B рецепторы, однако вызывает значительную десенситизацию последних. Дитиотриэтол снимает десенситизацию ГЦ GluN1/2B рецепторов, что значительно увеличивает интегральный ток через них, однако подавляет токи GluN1/2A. В нейронах коры головного мозга вход кальция в нейроны через при действии ГЦ происходил преимущественно через GluN1/2A рецепторы в контроле и через GluN1/2B рецепторы после востановления дисульфидных связей дитиотриэтолом. Таким образом при гипергомоцистеинемии тиоловый статус NMDA рецепторов значительно изменяет степень их активации гомоцистеином, причем эффект зависит от субъединичного состава рецепторов.

 

0