Немировская Т. Л.

При гипокинезии скелетные мышцы подвергаются атрофии. Плохо изучены сигнальные пути, инициирующие экспрессию основных мышечных E3-лигаз (atrogin-1 и MuRF-1), убиквитинирующих белки при функциональной разгрузке мышц. Известна роль Akt/mTOR/p70S6k сигнального пути, при супрессии которого во время разгрузки транскрипционный фактор FOXO может дефосфорилироваться, проникать в ядро и запускать экспрессию Е3-лигаз. Однако мы нередко сталкивались со случаями, когда экспрессия Е3-лигаз работала рассогласовано с   фосфорилированием пути Akt-FOXO. Вероятно, при разгрузке мышц работают другие сигнальные пути, активирующие работу Е3 лигаз. Мы обнаружили, что гистондеацетилазы (HDACs) 1, а также 4/5 регулируют экспрессию Е3 лигазы atrogin-1 с помощью транскрипционных факторов миогенина и TFEB при разгрузке мышц. Мы также показали, что p38 MAPK (одна из трёх MAP киназ, которые активируются фосфорилированием: p38 MAPK, ERK и JNK) регулирует экспрессию MuRF-1 (но не atrogin-1), влияя на фосфорилорование FOXO3 при разгрузке мышц. Известно, что при функциональной разгрузке мышц происходит накопление макроэргических фосфатов (АТФ, PCr) и ионов Ca в мышечных волокнах (Ohira Y et al., 1994, Shenkman BS, Nemirovskaya TL, 2008). Для многих тканей внеклеточный АТФ является основным аутокринно-паракринным медиатором клеточной сигнализации. Мы предположили, что АТФ и «медленный» Са могут стимулировать запуск внутриклеточных сигнальных путей и атрофических процессов при разгрузке мышц. Мы показали, что ингибирование паннексиновых каналов при 3х-дневной мышечной разгрузке предотвращает экспрессию MuRF-1. Механизм этого процесса может быть таким: при разгрузке АТФ из мышцы через паннексиновые каналы выходит во внеклеточное пространство. Нуклеотиды затем могут взаимодействовать с каналами P2Y, (G protein Y- coupled receptors), которые активируют PI3- киназу гамма (PI3K) (в Т-каналах мембраны и, в конечном итоге, IP3 рецепторы (IP3R), находящиеся в ядре и саркоплазматическом ретикулуме). Активация IP3R может вызывать слабый сигнал высвобождения кальция, который способствует (возможно, с другими сигнальными каскадами) активации транскрипционных факторов, что приводит к экспрессии или репрессии генов, участвующих в модуляции фенотипа мышц. Эта гипотеза в настоящее время проверяется.

 

0