Деркач К. В.
Сорокоумов В.Н.
Бахтюков А.А.
Захарова И.О.
Баюнова Л.В.
Зорина И.И.
Шпаков А.О.

В настоящее время отсутствуют эффективные препараты для ингибирования рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ) при болезни Грейвса и ТТГ-зависимых опухолях. Для снижения уровня ТТГ применяют тиреоидные гормоны, которые по механизму отрицательной обратной связи снижают продукцию ТТГ, но они вызывают нарушения функций сердечно-сосудистой, эндокринной и костной систем.  Перспективным подходом для ингибирования рецепторов ТТГ является разработка низкомолекулярных антагонистов аллостерического сайта, локализованного в их трансмембранном канале, наиболее перспективными среди которых являются тиено-[2,3-d]пиримидины. Нами были синтезированы соединение TP48 (5-амино-N-(трет-бутил)-4-(4-иодфенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид) и его аналог TP52, и изучено их влияние на ТТГ-зависимый синтез тиреоидных гормонов в условиях in vitro и in vivo. С использованием культуры тироцитов FRTL-5 показано, что TP48 и TP52 подавляют стимулированную ТТГ экспрессию гена Nis, кодирующего Na+/I-котранспортер, и Dio2, кодирующего D2-дейодиназу. При этом также отмечали снижение выработки тиреоидных гормонов и ослабление Ser133-фосфорилирования фактора CREB, вовлеченного в синтез тироксина. TP52 было более активным, чем TP48. Обработка самцов крыс Wistar тиролиберином повышала уровни всех форм тиреоидных гормонов, усиливала экспрессию генов Tg, TPO и Dio2, кодирующих тиреоглобулин, тиреопероксидазу и D2-дейодиназу, снижала экспрессию Tshr, кодирующего рецептор ТТГ, в щитовидной железе крыс. Предобработка с помощью TP48 и TP52 снижала стимуляцию продукции тироксина и экспрессии генов Tg и Dio2. TP48 и TP52 слабо влияли на базальные уровни тиреоидных гормонов и экспрессию генов, кодирующих тиреоидогенные белки, в щитовидной железе, что указывает на присущую им активность нейтральных антагонистов. Таким образом, разработаны новые тиено-[2,3-d]пиримидины с активностью нейтральных антагонистов рецептора ТТГ, которые могут быть использованы для коррекции тиреоидной функции при гипертиреозе.

800×600

0