Метаболизм и эффекты сфинголипидов скелетных мышц в условиях фукциональной разгрузки

Известно, что сфинголипиды (в частности, церамид – Cer) могут действовать внутриклеточно как вторичные мессенджеры, регулирующие ряд внутриклеточных процессов, таких как гибель клеток вследствие апоптоза, некроза и некроптоза, аутофагия и митофагия, прооксидантная активность, резистентность к инсулину, перестройка цитоскелета и др. (Hannun, Obeid, 2017). Роль биоактивных сфинголипидов в развитии атрофии и дисфункции скелетных мышц при функциональной разгрузке изучена недостаточно, поэтому данное направление стало целью нашего исследования.

            Эксперименты проведены на крысах-самцах Вистар и мышах C57Bl/6.  Разгрузку мышц задней конечности длительностью от 6-12 час до 30 дней моделировали путем антиортостатического вывешивания (hindlimb suspension, HS) по Ильину – Новикову. Часть вывешенных животных получала блокаторы кислой и нейтральной сфингомиелиназы.   

            Нами установлено, что HS разной длительности сопровождается увеличением образования Cer в m. soleus, причем это характерно как для самых ранних этапов разгрузки (6-12 час), так и для более длительных сроков (14, 30 дней). Ведущим механизмом является не синтез Cer de novo (повышение экспрессии SPT не обнаружено), а сфингомиелиназный гидролиз. Применение ингибитора aSMase кломипрамина у животных, подвергнутых HS, снижает экспрессию компонентов прооксидантного комплекса (NOX2) и активность апоптоз-индуцирующего сигналлинга, уменьшает изменения мембранных транспортеров глюкозы (GLUT4) и аминокислот (SNAT2), а также влияет на  систему регуляции синтеза белка mTORC1. Особые изменения обнаружены нами в мембранах мышечных волокон. HS сопровождается формированием обогащенных церамидом мембранных микродоменов; эффект частично нивелируется кломипрамином (Bryndina et al., 2018). Установлено, что описанный ранее феномен дестабилизации липидных рафтов при кратковременной разгрузке мышц (Petrov et al., 2017) может быть частично связан с эффектами активированной сфингомиелиназы и последующей аккумуляцией церамида в сарколемме (Bryndina et al., 2018, Petrov et al., 2019). В опытах с HS кломипрамин изменяет состояние как планарных, так и кавеолярных рафтов, а также влияет на примембранный цитоскелет мышечных волокон. Важно отметить, что данный ингибитор уменьшает степень HS-индуцированной атрофии мышц.